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科学家绘制了导致脑癌的EGFRvIII突变体

发布时间:2019-03-12 13:52:43

科学家绘制了导致脑癌的EGFRvIII突变体 2015年10月9日 路德维希癌症研究中心的一个研究小组已经确定了一种称为EGFRvIII的表皮生长因子受体(EGFR)的突变版本如何特异性驱动改变基因

  科学家绘制了导致脑癌的EGFRvIII突变体

  2015年10月9日

  路德维希癌症研究中心的一个研究小组已经确定了一种称为EGFRvIII的表皮生长因子受体(EGFR)的突变版本如何特异性驱动改变基因组读数的关键过程,以促进脑癌多形性胶质母细胞瘤(GBM)的生长。 - 最重要的是 - 每个流程如何与另一个流程相关联。该研究发表在最新一期的“分子细胞”杂志上,该研究还揭示了这些相互关联如何利用一类癌症药物来治疗GBM,其成员目前正在临床试验中进行评估。

  “我们开始研究是因为我们认为EGFRvIII-- GBM中最常见的EGF受体(EGFR)突变体 - 通过一系列综合事件导致癌症,”路德维希成员保罗米切尔说,他的实验室领导了路德维希成员宾仁的研究,他们都位于路德维希圣地亚哥分校。 Mischel和Ren也是加州大学圣地亚哥分校的教授。

  “EGFRIII改变细胞的内部信号传导网络,其对营养物质的吸收和利用,其基因阅读机制的关键要素 - 转录因子及其表观遗传景观 - 化学标签的分布决定了其基因组的哪些部分可用于读。我们希望找到连接这些过程的节点,看看它们是否可能是药物的目标,“ Mischel补充道。

  大约60%的GBM肿瘤由EGFR的突变或过度表达推动,最常见的是EGFRvIII突变体。利用Ren实验室开发的技术,研究人员首先分析了EGFRvIII对称为“增强子”的DNA序列的特异性表观遗传激活。这些DNA元素本身不会编码任何东西。相反,它们促进了靶基因编码基因的表达。

  由EGFRvIII激活的大多数增强子具有由几十种转录因子结合的特征DNA序列 - 基因表达的调节因子 - 在GBM中以高水平表达。特别是其中两个特征突出:转录因子SOX9和FOXG1的特征。

  研究人员表明,当EGFRvIII改变活化增强子的表观遗传景观时,它也显着增强SOX9和FOXG1的表达。这些协同的过程改变了GBM细胞表达的基因谱。研究小组报告说,相互关联的现象反映在GBM细胞中表达的基因的全球数据库中,并且在表达从GBM患者获得的EGFRvIII的肿瘤中观察到。

  相关的StoriesUQ研究可以解释为什么维生素D对大脑健康至关重要黄斑变性的第一个基因治疗手术是成功的高蛋白和低热量饮食有助于老年人安全减肥,显示研究显然,两种转录因子的沉默阻止了肿瘤的生长,两者都是在细胞培养物和模仿GBM的动物模型中。为了确定药物是否可能诱发这种潜在的治疗效果,研究人员检查了其表达受SOX9和FOXG1控制的基因。其中一个基因证明是一种名为BRD4的蛋白质。该蛋白质控制另一种转录因子cMyc的表达和活性,cMyc在驱动GBM细胞的异常代谢和生长中起重要作用。

  利用路德维希癌症研究小分子发现(SMD)计划的专业知识,研究人员随后探讨了这一发现是否可以被用来开辟治疗GBM的新方法。

  “GBM最大的问题之一就是将药物送到目标,”路德维希SMD项目主任Andrew Shiau说。 “例如,许多现有EGFR抑制剂对GBM不起作用的部分原因是它们甚至不进入大脑。”

  Shiau和他的团队选择了一种名为BET溴结构域抑制剂的新药物,它靶向BRD4和相关蛋白,并选择一种名为JQ1的药物穿过血脑屏障。研究人员表明,用JQ1治疗可诱导EGFRvIII燃料GBM细胞死亡,并缩小小鼠模型中的GBM肿瘤。

  

  研究人员现在正在探索他们发现的相互关联的过程如何更加详细地结合在一起。他们还致力于开发第二代BET溴结构域抑制剂作为GBM的可能候选药物。他们指出,任何此类药物都具有生物标志物的优势 - 肿瘤中存在EGFRvIII - 以确定它是否对患者有益。

  资料来源:路德维希癌症研究所